Sıvacı bir baba ile çamaşırcı bir annenin oğlu olarak 21 Haziran 1839’da Rio de Janeiro’da doğdu. Çocukluğunu ve hâliyle öğrenciliğini de zorluklar içinde geçirdi. Bir halk kutlamasında yardım ettiği ve daha sonra dostu olacak Peder Silveira Sarmento’dan Latince öğrendi. On yaşındayken annesini kaybetti. Bu olaydan sonra babası, oğluyla birlikte, São Cristóvão’ya taşındı ve burada tıpkı kendisi gibi bir melez bir kadınla (1854) evlendi. Joaquim’in devam edebileceği tek okul, bir kızlar okuluydu. Babasının yeni eşinin, aynı zamanda okula şekerleme yapmasının yardımıyla bu okula devam etme hakkı kazandı. Geceleri göçmen bir fırıncıdan Fransızca öğrendi. Francisco de Paula Brito’nun sahibi olduğu kitapçıda çalışmaya başladı ve böylece on beş yaşındayken ilk şiiri (Ella) de yine patronunun gazetesinde yayımlandı. Bir yıl sonra devlet gazetesinde (Imprensa Oficial) dizgiciliğe başladı ve bir yıl sonra onu kendi gazetesinde işe alacak gazeteci ve senatör Francisco Otaviano’yla tanıştı.
Otaviano’nun gazetesinde düzeltmen olarak çalışırken başka gazeteler için de yazılar yazmaya başladı. Gazete yazarlığıyla çok para kazanmasa da yeni arkadaşlıklar edindi. Liberal politikacılarından José de Alencar’la dostluğu ise, bildiği diller arasına İngilizceyi de eklemesini sağladı. İngilizce, ona yeni bir dünyanın kapılarını da açtı. Laurence Sterne, Shakespeare, Lord Byron ve Jonathan Swift’ten etkilendi. Hiç sahnelenmeyen fakat çok okunan tiyatro oyunları ve gazete yazıları, Machado de Assis adını kısmen popüler bir isim hâline getirdi. 1868’de, kendisinden beş yaş büyük ve ondan beş yıl önce ölecek Portekizli Xavier de Novais’le evlendi.
1870’te Tarım Bakanlığı’nda çalışmaya başladı. Aynı yıl bir şiir kitabı yayımladı. Yaşamının son yıllarında Yunancayı da öğrenecek olan de Assis, bu sırada yine bir dostundan, bu kez Almanca öğrendi. Almanca onu Schopenhauer’le ve özellikle İrade ve Tasarım Olarak Dünya (Die Welt als Wille und Vorstellung) kitabıyla tanıştırdı. Beş yıl sonra yayımlandığı ikinci şiir kitabı, şiirlerinin ona başarı getirmeyeceğini iyice anlamasına yardımcı oldu ve Machado de Assis, böylece diğer türlerde yoğunlaşmaya başladı. Halk arasında ilgiyle karşılanan, vasat aşk romanları yazdı. Yakın arkadaşı José de Alencar’ın ölümünün ardından ağır epilepsi nöbetleri geçirmeye başladı. 1881’de başyapıtı Mezarımdan Yazıyorum’u (Memórias Póstumas de Brás Cubas) yayımladı. Brezilya’nın en büyük romanlarından kabul edilen bu kitap, her ne kadar kendi devrinde de ses getirmesine rağmen, en azından edebiyat çevrelerinde hak ettiği değeri, ölümünden çok sonraları bulabildi. Yine de, sanat ve akademi çevrelerinden kazandığı takdire oranla hâlâ düşük bir bilinirliğe sahiptir. Harold Bloom, onu “Edebiyatın 100 Dâhisi” listesinde Dante, Shakespeare ve Cervantes’le birlikte anarak “bir çeşit mucize” olarak tanımlar. Bloom, Machado de Assis için “Brezilya’nın en büyük yazarı,” der ve şöyle devam eder: “Tolstoy’un Rusya’nın en büyük yazarı olması gibi… Tek fark, de Assis’in bir Yasnaya Polyana’sının olmaması.” Susan Sontag, Borges ve Marquez’den önce Machado de Assis’i anarak, onu “Latin Amerika’nın şimdiye dek çıkardığı en büyük yazar” olarak gösterir. Allen Gingsberg’e göre “diğer Kafka”dır. Philip Roth ise şöyle söyler: “Büyük bir ironi sanatçısı ve trajik bir komedyen… Kitaplarındaki en komik anlarda, acıyı, bizi güldürerek vurgulamıştır. Beckett gibi, acı çekmenin ironisini yapmıştır,” der. Salman Rushdie, Cabrera Infante, Carlos Fuentes ve Woody Allen, Machado de Assis’e duydukları ilgiyi saklamayan isimler arasındadır.
Academia Brasileira de Letras’ın (Brezilya Edebiyat Akademisi) kuruluşunda görev almakla kalmayıp kurumun ilk başkanı olan ve bu görevi (1897-1908) ölene dek yürüten Machado de Assis, 29 Eylül 1908’de hayata gözlerini yummuştur.
